MECANISMOS DE ESTRÉS CELULAR
Degradación autofágica
selectiva de las proteínas tendentes a agregarse. la autofagia es un mecanismo catabólico
de la célula que permite reciclar las organelas citoplasmáticas y las
macromoléculas mediante su englobamiento en vesículas de doble membrana
(autofagosomas) que se unen a los lisosomas, conduciendo a la degradación de
las biomoléculas englobadas en el interior ácido de los lisosomas.
En la
actualidad, este proceso se considera un mecanismo de control de calidad muy
selectivo cuyos niveles basales son importantes para permitir a la célula
eliminar estructuras de gran tamaño no deseables, como son las proteínas
aberrantes, las organelas superfluas o dañadas y los patógenos invasores. Ahora
estamos comenzando a desvelar la regulación y el mecanismo de estos tipos
selectivos de autofagia, y lo que realmente está prácticamente claro es que las
estructuras designadas para su destrucción son englobadas con precisión por los
autofagosomas a través de la acción de receptores y adaptadores específicos. La
proteína ligante de la ubiquitina, llamada p62/QSTM1 ha sido identificada como
un receptor específico de carga involucrad en la degradación autofágica
selectiva de las proteínas ubiquitinoides tendentes a las agregaciones, un
proceso denominado agregadofagia. La p62 interactúa con la proteína de membrana
de autofagosoma llamada Atg8/LC3 y así señala las proteínas ubiquitiniformes
para la degradación autofágica. Una proteína llamada ALFY es fundamental para
esta selectividad. Su sobreexpresión disminuye el número de inclusiones e
induce la neuroprotección en un modelo neuronal y de Drosophila de la
enfermedad de Huntington. Previamente a la fusión con los lisosomas, los
autofagosomas se funden con vesículas endocíticas y hemos demostrado que los
complejos clasificadores requeridos para el transporte (ESCRTs) son necesarios
para la degradación autofágica de las proteínas tendentes a formar agregados.
Es interesante que la mutación en la subunidad CHMP2B del complejo ESCRT-III se
asocia a demencia frontotemporal y ELA, indicando que la autofagia disfuncional
puede subyacer al fenotipo neurodegenerativo de los pacientes con mutaciones de
CHMP2B.
EL TRANSPORTE REETICULO ENDOPLASMATICO GOLGI ES UN MECANISMO
FRECUENTE DE LA TOXICIDAD MEDIADA POR LA SOD1, TDP43 Y FUS EN LA ESCLEROSIS
LATERAL AMIOTROFICA.
La SOD1, TDP43 Y FUS mutantes de unen a varias proteínas responsables
del transporte del RE al aparato de Golgi, incluida la Rab1, la única proteína
a la que se unen las tres anteriores simultáneamente. Esto sugiere que la Rab1
juega un papel fundamental en la patogénesis de la ELA.
LA REDUCCION DE LA PROTEINA AUTOFAGICA BECLIN1 ACELERA LA
PROGRESION DE LA ENFERMEDAD Y CONDUCE A LA ACUMULACION DE AGREGADOS DE SOD1
MUTANTE EN UN MODELO DE ELA DEL RATON. Por tanto la BECLIN1 es una proteína
protectora.
EL DEFECTO DE LA FORMACION DE AUTOLISOSOMAS LLEVA A UNA
REDUCCION DE LA AUTOFAGIA EN EL COMPLEJO ELA-DEMENCIA FT LIGADO A LA UBQLN2.
Las mutaciones de la UBQLN2 provocan ELA y ELA con demencia
frontotemporal. Las inclusiones patológicas que contienen la UBQLN2 son una
característica patológica común en un amplio espectro de la ELA y la ELA-DFT,
incluida la ELA asociada a la SOD1. Hallazgos recientes han asociado las
anomalías de la UBQLN2 a defectos en la degradación de la proteína por el
sistema ubiquitin- proteasoma (UPS), la agregación anormal de la proteína y
neurodegeneración. Nuestros hallazgos implican a la UBQLN2 en la autofagia, y
sugieren que el defecto de la autofagia debido al fallo en la formación del
autolisosoma es central en la patogénesis de la ELA y de la ELA demencia FT
asociadas a la UBQLN2 y puede explicar la patología de los pacientes de ELA y
demencia FT. Este mecanismo podría acelerar la acumulación de agregados tóxicos
de proteínas tendentes a la agregación en la ELA, y perjudicar las funciones
esenciales reguladoras de la autofagia y del UPS. Por tanto, la autofagia
representa una diana interesante para diseñar tratamientos racionales para la
ELA y la demencia frontotemporal.
PROPAGACION DE LA SOD1 MAL PLEGADA EN LA ELA FAMILIAR Y
ESPORADICA
El mal plegamiento del tipo silvestre de la SOD1 (wtSOD1)
humana puede propagarse dentro y entre células, realizando una actividad
similar a los priones como la de la SOD1 mutante. Se encontró que una
sorprendente gran proporción de wtSOD1 mal plegada en la ELA esporádica. Estos datos
apoyan la hipótesis de que la propagación del mal plegamiento de la SOD1
participa en la patogénesis de todos los tipos de ELA.
No hay comentarios:
Publicar un comentario