La Bella y la Bestia: de cuando las proteínas mal plegadas causan estragos

Congreso Mundial ELA Sydney 2011. Belinda Cupid

Con frecuencia se dice que la belleza es superficial, pero en términos de proteínas, la apariencia lo es el todo. Su apariencia y perfil revelan su papel en nuestras células y le permiten unirse a sí mismas, a otras proteínas y a partes de la célula para realizar su función. Si su apariencia se altera significativamente por un mal plegamiento, transformándoe en “bestias”, no pueden seguir ejerciendo su función más, haciéndolas inútiles. Esto no solo significa que el papel habitual de las proteínas no se realiza, sino que podría existir una acumulación de proteínas bestiales, proteínas mal plegadas en la célula, si no se reciclan con eficiencia. Las proteínas mal configuradas constituyeron el tópico de la discusión de una de las sesiones de esta tarde del simposium; los tópicos trataron desde la maquinaria o localización involucradas en el plegamiento hasta qué proteínas, SOD1 y TDP-43, entre otras, se encuentran mal plegadas y por qué.

La proteína origami.

Cuando las proteínas se forman por primera vez en nuestras células, pueden compararse con un trozo de papel. Por sí solo, no puede realizar su función habitual por lo que necesita ser plegado hasta su forma final, en este ejemplo un avión de papel. Para realizar esto, la proteína se engloba dentro de una red de estructuras tubulares denominada retículo endoplásmico, donde son plegadas y enviadas a su destino final para realizar su papel dentro de la célula.

Este proceso cotidiano dentro del retículo endoplásmico puede alterarse cuando las proteínas mal plegadas se acumulan en el interior lo cual desencadena una respuesta que intenta restaurar el orden.. Nuestras células no pueden mantener esto durante mucho tiempo, lo cual no es normalmente un problema ya que los productos habituales son de vida corta. Sin embargo, cuando las proteínas se pliegan mal de forma habitual, en enfermedades tales como la enfermedad de neurona motora (ENM), se puede originar un pandemonium ya que las respuesta que normalmente restaura el orden no puede abarcar el volumen ingente de proteínas mas plegadas, lo cual provoca la degeneración de las neuronas motoras.

Respuesta de estrés a la enfermedad de motoneurona

En la primera presentación de esta sesión, la Dra. Julie Atkin, de la Universidad de La Trobe. Australia, discutió acerca del aumento de evidencia que sugiere que el estrés del retículo endoplásmico (RE) se relaciona con la ENM. Aunque el RE se encuentra en todas las células de nuestro organismo, se sabe poco del mismo en las neuronas. En un estudio previo,  su laboratorio demostró que el RE intenta restaurar el orden de forma activa, tanto en la médula espinal de los ratones modelo de la enfermedad, como en pacientes de ENM.  Esta respuesta constituye uno de los primeros sucesos causantes de ENM en el modelo de ratón. El campo habitual de estudio de la doctora Atkins se centra en comprender cómo se activa esta respuesta en la ENM. En su exposición demostró que muchas de las proteínas dañadas asociadas desde hace poco con la ENM provocan estrás del RE. Sus estudios más recientes han sugerido que los productos transportados al exterior del RE podrían causar la acumulación de proteínas mal plegadas conduciendo al estrés y a una respuesta para restaurar el orden. Sería importante comprender cómo se activa la respuesta al estrés del RE para diseñar nuevos tratamientos que incidan sobre este sistema, detengan el estrés de la neurona y potencialmente eviten su muerte.

Las siguientes exposiciones se centraron en buscar cómo y por qué algunas de estas proteínas pueden sufrir un mal plegamiento y cómo se potencia esto mediante los sistemas de balanceado y de copia de las células.

El comienzo de la charla de Nic Dokholyan me obligó a sentarme y tomar apuntes: nada de diagramas de vías celulares, ni de imágenes de células fluorescentes de colores al microscopio laser y nada de “manchas”. Se trataba de una caricatura, de un elefante, representando el proverbio chino del hombre ciego y el elefante.

 Explicó su impresión acerca de lo que se conoce en la comunidad de investigación de la ENM, tras acudir al Simposium Internacional de ELA/ENM en Berlín hacía dos años. Cada cual conocía su parte concreta del elefante (es decir, la causa subyacente de la ENM) francamente bien, pero nadie había unido los trozos para obtener el perfil completo o sea ver la causa global de la ENM. Valorando groseramente todas las causas conocidas de ENM concluyó que el deficiente plegamiento de la SOD1 debería situarse en el centro del “elefante” Los resultados que muestran que las copias de la proteína SOD1 se modifican en muestras de sangre de personas que no padecen ENM (incluida una muestra propia) fueron el punto de inicio de la investigación que presentó en Sydney. El Dr Dokholyan’s continuó describiendo una seria de técnicas elegantes que demostraban cómo una alteración muy leve en la superficie de una proteína puede afectar su capacidad de plegamiento  y acumularse en las neuronas motoras.

Traducido  por José Eduardo Ortega