Trehalosa retrasa la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica mejorando la autofagia en motoneuronas.

Autofagia. 2013 Jun 6;9(9).

Castillo K, Nassif M, Valenzuela V, Rojas F, Matus S, Mercado G, Corte FA, van Zundert B, C Hetz.

Instituto de neurociencia biomédica; Facultad de medicina; Universidad de Chile; Santiago, Chile; Centro de estudios moleculares de la célula; Programa de biología celular y Molecular; Instituto de ciencias biomédicas; Universidad de Chile; Santiago, Chile.

Resumen

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad fatal motoneuronas con ningún tratamiento efectivo actual. Acumulación de las inclusiones de proteína anormal que contiene SOD1, TARDBP, FUS, entre otras proteínas, es una característica patológica del ALS. La autofagia es la vía de degradación principales involucrados en la autorización de organelos dañados y agregados de proteína. Aunque se ha demostrado la autofagia para degradar eficientemente ALS-ligado la proteína mutada en modelos de cultivo celular, varios estudios sugieren que la debilitación de la autofagia puede también contribuir a la patogénesis de la enfermedad. En este informe, hemos probado el uso potencial de la trehalosa, un disacárido que induce la autofagia MTOR-independiente, en el desarrollo de la ELA experimental. Administración de la trehalosa en ratones transgénicos de mutante SOD1 significativamente prolongada vida útil y atenúa la progresión de los signos de la enfermedad. Estos efectos se asociaron con menor acumulación de SOD1 agregados y motoneuronas mayor supervivencia. Los efectos protectores de la trehalosa se asociaron con los niveles de aumento de autofagia en motoneuronas. Célula cultura experimentos demostraron la trehalosa condujo a mutante SOD1 degradación por la autofagia en las células motoneuronas NSC34 y también protegido motoneuronas primarias contra la toxicidad del medio condicionado de mutante SOD1 transgénicos astrocitos. A nivel mecanicista, trehalosa tratamiento llevó a un upregulation significativo en la expresión de genes relacionados con la autofagia claves a nivel de mRNA incluyendo Lc3, Becn1, Sqstm1 y Atg5. En consonancia con estos cambios, administración de trehalosa había mejorado la translocación nuclear del FOXO1, un factor de transcripción importantes implicado en la activación de la autofagia en las neuronas. Este estudio sugiere un potencial uso de trehalosa y potenciadores de la autofagia MTOR independiente para el tratamiento de la ELA.