INFORME SOBRE ÚLTIMOS DESARROLLOS EN ELA

Resumen del artículo publicado en  Amiotrophic Lateral Sclerosis 2013; 14: 81 -  84

Loa avances serán presentados en una reunión en Washington D.C. el próximo mes de Marzo. El grupo de trabajo se centrará en examinar las barreras y oportunidades para transmitir los descubrimientos de la investigación básica a la del tratamiento. Se conocen unas 6000 enfermedades raras, de las cuales existe tratamiento sólo para unas 250. Las razones son múltiples, pero una razón importante es la laguna existente entre el trabajo de los investigadores básicos, que identifican mecanismos de enfermedad y dianas terapéuticas, y las compañías farmacéuticas, que poseen en exclusiva los recursos para dirigir ensayos clínicos a gran escala. Esta laguna, que suele denominarse “valle de la muerte”, es difícil de superar, ya que el coste para desarrollar nuevos fármacos aumenta marcadamente y la probabilidad de fracasos lo hace aún más en esta transición.

BIOMARCADORES

-        Búsqueda de biomarcadores proteicos en el líquido cefalorraquídeo la proporción entre los niveles de cadenas pesadas de neurofilamentos fosforilados al complemento C3 (pNFH/C3) identifica a los pacientes de ELA con una sensibilidad del 96% y una especificidad del 90%. Tal proporción es en la actualidad diagnóstica, no pronóstica.

-        Estudios sobre un ligando PET que se une al transportador del glutamato EAAT2 se investiga como potencial marcador terapéutico. Se ha completado el estudio en roedores, empezando en monos y se programaron para finales de 2012 los estudios de seguridad y para inicios de 2013 los estudios como biomarcador en pacientes.

MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y DIANAS TERAPÉUTICAS

-        Se discute si la ELA con expansión repetitiva de hexanucleótido en el gen C9ORF72 puede ser similar a la distrofia miotónica en el que la acumulación de ARN tóxico provoca disrregulaciones en múltiples tipos celulares.

-        El metabolismo del ARN sería un foco central de la etiología de la ELA.

-        Dos grupos de investigación se centran en los agregados de SOD1 y en el mal plegamiento de proteínas como diana terapéutica, en lo cual se basa un ensayo sobre tratamiento en la miocardiopatía amiloide, no conclusivo. Por otra parte, se plantes si los anticuerpos anti – SOD1 mal plegada pueden atenuar la progresión de la enfermedad, habiéndose realizado ensayos preclínicos no concluyentes por parte de Biogen.

-        La inhibición de la vía del factor nuclear kB p65, activado por la desregulación de la TDP43 mediante tratamiento con Whitaferin A confiere efectos protectores en ratones transgénicos. Otros estudio de tratamiento con anticuerpos recombinantes de cadena simple intratecales en ratones SOD1 aumenta la supervivencia de los mismos en unos 16 días.

-        La eliminación de la SOD1 de las células NG2, precursoras de los astrocitos, retrasa el comienzo de la enfermedad en ratones y aumenta su supervivencia.

-        El tratamiento de ratones con la apomorfina s+, un enantiómero del fármaco antiparkinsoniano, pero sin efectos dopaminérgicos, mejoraba el rendimiento motor en fases incluso tardías de la enfermedad, pero no aumentaba la supervivencia.

-        Otras vías investigadas son la autofagia, el transporte axonal, la neuroinflamación y la transmisión de neurona a neurona del mal plegamiento de las proteínas.

PUESTA AL DIA DE ENSAYOS EN CURSO

-        Se plantea realizar los ensayos farmacológicos directamente en los pacientes sin pasar por los modelos de animales, una vez estudiada la seguridad

-        Se ha completado la fase I del ensayo con administración intratecal de oligonucleótidos antisentido con diana en el ARN mensajero de la SOD1 mutante, no presentando objeciones en torno a la seguridad; el mismo planteamiento podría usarse para tratar la expansión en el gen C)ORF72

-        Estudios con dosis única de CK2017357 han mostrado una reducción de la fatiga y una mejoría funcional en los pacientes de ELA; el fármaco actúa en el músculo esquelético aumentando la sensibilidad al calcio del complejo troponina.

TECNOLOGIAS DE DETECCIÓN

-        El receptor EPHA4, presente en el sistema adrenérgico, actúa como guía axonal para el crecimiento y recuperación de las neuronas motoras. La supervivencia en los pacientes de ELA es inversamente proporcional al nivel de expresión del receptor y la delección de una copia del gen del receptor en los ratones SOD1 aumenta la supervivencia en un 50%.

-        Se ha desarrollado un brazo robótico para transportar placas de células de la incubadora al microscopio, permitiendo la observación de células individuales durante varias horas, lo cual se utiliza para la búsqueda de compuestos que afecten a la vía de la autofagia

-        En células madre pluripotentes se han inducido líneas celulares a partir de enfermos de ELA, tanto genética como esporádica.