SIMPOSIO DE CHIGAGO: ENSAYOS CLÍNICOS Y DISEÑO DE ENSAYOS.

RESULTADOS DE UN ESTUDIO EN FASE 1, A DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, CON DOSIS CRECIENTE SOBRE LA SEGURIDAD, TOLERANCIA  FARMACOCINÉTICA DE ISIS 333611 ADMINISTRADO INTRATECALMENTE A PACIENTES CON ELA FAMILIAR DEBIDA A MUTACIONES DEL GEN SOD1.

El ISIS 333611 es bien tolerado y los niveles resultantes en plasma y LCR son los esperados. Este es el primer estudio clínico para describir la administración intratecal de un oligonucleótico antisentido. Los resultados de este estudio sugieren que esta administración en el SNC puede ser una estrategia viable de tratamiento para los trastornos neurológicos.

RESULTADO DEL ENSAYO EN FASE I DEL TRASPLANTE DE CELULAS PROGENITORAS DE LAS NEURONAS EN LA MEDULA ESPINAL EN LA ELA (EL ENSAYO DE NEURALSTEM INC.).

GLASS J, BOULIS N, FELDMAN E, JOH KPOLAK M, RUTKOVE S, FEDERICI T, BORDEAU JGEBEL H

1

, BRAY R, SENITZER D1

Emory University, Atlanta, GA, USA,2University of Michigan,Ann Arbor, MI, USA,3Beth Israel Deaconess Hospital, Boston,MA, USA,4City of Hope National Cancer Center, Duarte, CA,USA,5Neuralstem, Inc., Rockville, MD, USA

Hemos completado la fase I aprobada por la FDA del ensayo sobre trasplante de células madre neurales en la médula espinal sobre 18 pacientes. Mediante un paradigma de riesgo incrementado, seis pacientes recibieron inyecciones unilaterales y otros seis bilaterales en la médula espinal lumbar (L2-L4) y después tres nuevos pacientes recibieron inyecciones unilaterales en la médula espinal cervical (C3-C5). Los tres pacientes últimos son los mismos que recibieron las inyecciones lumbares bilaterales previamente. En el momento de esta comunicación, uno de estos sujetos ha recibido exitosamente un trasplante unilateral cervical y los otros dos sujetos están programados para la intervención. Todos los procedimientos incluyeron 5 inyecciones por lado, con 100.000 células por cada 10 microlitros de inyección. Por tanto, el rango de dosis era de 500.000 células en 5 inyecciones a 1,5 millones de células en 15 inyecciones. El aparato de inyección patentado se fijaba a la columna del paciente y de esa forma le era posible moverse simultáneamente al movimiento del paciente (cánula flotante) evitando así el cizallamiento lateral durante la operación. Todos los pacientes toleraron el procedimiento quirúrgico con problemas per o postoperatorios mínimos. Un paciente desarrolló una cifosis cervical como complicación de la laminectomía en múltiples niveles. No hubo efectos adversos atribuibles a las inyecciones de células. Los pacientes fueron inmunosuprimidos con una combinación de tacrolimus y micofenolato, lo cual provocó un trastorno gastrointestinal en un tercio de los pacientes. La progresión clínica de la enfermedad continuó en todos los pacientes excepto en uno, que mostró una mejoría destacable en los parámetros clínicos y neurofisiológicos. En el momento de enviar esta comunicación (Junio de 2012) hubo cuatro fallecimientos. La técnica de la PCR cuantitativa se utilizó para identificar y cuantificar donantes de DNA celular en e tejido de la médula espinal de estos pacientes fallecidos. Hemos demostrado la seguridad y tolerancia en pacientes de ELA con el trasplante de células madre neurales. En base a estos hallazgos, puede a continuación probarse la eficacia de este aproximación agresiva para otras enfermedades neurodegenerativas intratables.

FARMACOCINETICA Y EFECTOS INTERACTIVOS DEL ACTIVADOR DEL MUSCULO ESQUELÉTICO RAPIDO CK-2017357 Y RILUZOL.

El CK-2017357 (o CK-357) es un activador del músculo esquelético rápido que aumenta la eficiencia de la contracción muscular submaximal. El CK-357 posee una cinética linear predecible con las dosis repetidas utilizadas en este estudio, alcanzando un nivel estable en una semana. Los niveles plasmáticos del CK-357 no se afectaban por la presencia del riluzol. Los niveles del riluzol se incrementaron por el CK-357, con un incremento de los niveles plasmáticos de aproximadamente dos veces con todos los niveles de dosis del CK-357- Sin embargo, no se describieron efectos adversos durante este estudio, y ello fue atribuible a los mayores niveles de riluzol, con la dosis diaria de riluzol reducida a 50 mg. Estos resultados sugieren que el CK-357 y el riluzol pueden suministrarse combinados con seguridad.

UN ENSAYO EN FASE 2-3 CON OLEXOSIMA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA.

La olexosima, aunque bien tolerada, no mostró ningún efecto beneficioso en los pacientes de ELA tratados con riluzol.

SEGURIDAD Y EFICACIA EN FASE II DEL NP001: UN NUEVO REGULADOR INMUNE EN LA ELA.

EL np001 fue generalmente seguro y bien tolerado. Los efectos del mismo sobre la progresión de la enfermedad y los biomarcadores inflamatorios en sangre serán comentados.

SEIS PREGUNTAS DEL ALSFRS TRASMITEN LA MISMA SIGNIFICACION PRONOSTICA PARA LA SUPERVIVENCIA QUE LA ESCALA TOTAL.

La escala funcional de valoración de la ELA (ALSFRSr) se utiliza ampliamente en la clínica y en los ensayos farmacológicos como una medida de los resultados. Se encuentra validada para la autoevaluación, o a través del teléfono o internet. La progresión rápida implica un pronóstico negativo para la supervivencia. A pesar de los esfuerzos para estandarizar la técnica de administración, ha surgido el tema de adaptar la ALSFRS a tratamientos en curso y más recientemente a los marcapasos diafragmáticos. De hecho, hay una ambigüedad sobre la puntuación en el contexto de la mejoría funcional como resultado del tratamiento, por ejemplo, la reducción de la sialorrea por la inyección de toxina botulínica. Finalmente, algunas respuestas funcionales se confunden con las elecciones del paciente (por ejemplo, no intentar subir escaleras cuando es físicamente capaz, rechazar la ventilación mecánica no invasiva a pesar de un bajo porcentaje de capacidad vital forzada, etc). Estas potenciales imprecisiones en puntuar provocaron el planteamiento de un subgrupo de preguntas que podrían estar libres de la elección del paciente o del beneficio terapéutico, que podrían medir más claramente el rendimiento funcional en los pacientes de ELA, y retener aún una significación pronóstica para la progresión y la supervivencia.

La escala ALSFRS-6 aporta seis cuestiones: lenguaje, escritura, vestirse e higiene, darse la vuelta en la cama, caminar y disnea. Nuestro estudio demuestra que la ALSFRS-6 conlleva una misma significación pronóstica para la supervivencia que la escala completa de 12 cuestiones. La escala completa ALSFRSr sigue siendo útil como revisión de sistemas en el contexto clínico. La escala abreviada ALSFRS-6 parece estar libre de las limitaciones de la escala completa concernientes a las elecciones del paciente que podrían entrar en conflicto con una puntuación precisa de la escala completa. La escala ALSFRS-6 puede usarse e incluso mantiene relación con los estudios previos que han usado la escala completa ALSFRSr.

UN SISTEMA PARA ESTABLECER EL ESTADO DE SALUD EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA.

Los síntomas iniciales de la ELA pueden aparecer como debilidad o atrofia en las extremidades o en la musculatura bulbar, con una progresión posterior de la enfermedad típicamente involucrando a los músculos torácicos y abdominales. Se espera que los tratamientos en desarrollo preserven la función y prolonguen la supervivencia en los pacientes de ELA. Los ensayos clínicos siguen a los pacientes de ELA con escalas de valoración, por ejemplo, la ALSFRSr. Sin embargo, los estados de salud clave que representan la evolución natural de la enfermedad podrían aportar información mejor para juzgar las decisiones clínicas y económicas. Claramente definidos, los sistemas para establecer los estados de salud discretos y mutuamente exclusivos que reflejan la progresión biológica de la ELA no se han aceptado ampliamente o aplicado a la práctica clínica. Un grupo liderado por el King’s College de Londres describió un mecanismo de establecimiento de nivel basado en hitos clave en la ELA (afectación de la primera, segunda y tercera región funcional, necesidad de gastrostomía, y necesidad de ventilación no invasiva). Sin embargo, este sistema está limitado en su definición de estados de salud, y los niveles de empeoramiento en cada región no se valoran. Nuestro objetivo es derivar a un sistema de establecimiento del nivel de salud en la ELA basado en el consenso que incluya la debilidad progresiva y la pérdida de función asociadas con el deterioro de las neuronas motoras superior e inferior, incorpore el impacto de la afectación regional sobre la función del paciente de comienzo bulbar frente al de comienzo en extremidades. Este mecanismo que proponemos en consenso con la ALS Clinical Staging Task Force  asesorará los diseños de los estudios clínicos y de investigación, las cuestiones de localización de recursos y la tecnología futura para la salud.