Las moléculas candidatas a fármacos interfieren con la síntesis de una proteína anormal que desempeña un papel clave en la causa de ambas enfermedades.
Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, por sus siglas en inglés), en La Jolla, California, Estados Unidos, y la Clínica Mayo de Florida, tabmién en Estados Unidos, han diseñado una estrategia terapéutica dirigida a una mutación genética específica que causa una forma común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), más conocida como enfermedad de Lou Gehrig, así como un tipo de demencia frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés).
Los investigadores han desarrollado moléculas candidatas a fármacos y demostrado que interfieren con la síntesis de una proteína anormal que desempeña un papel clave en la causa de ambas enfermedades. El equipo, dirigido por Matthew Disney, del TSRI, y Leonard Petrucelli, de la Clínica Mayo, y cuyo estudio se publica en Neuron, también ha establecido biomarcadores que pueden poner a prueba la eficacia de ésta y otras terapias.
"Nuestras pequeñas moléculas se dirigen a un defecto genético que es con mucho la causa más importante de la ELA familiar, y si se tiene este defecto, con toda seguridad se desarrollará ELA o FTD", explica Disney. "Nuestros hallazgos muestran por primera vez que dirigirse a esta mutación con una pequeña molécula candidata a fármaco puede inhibir la traducción de proteínas tóxicas y podría ser posible tratar a un gran número de estos pacientes", añade.
Actualmente, la ELA es generalmente fatal entre los 2 y los 5 años posteriores al diagnóstico y no existe un tratamiento eficaz para la FTD, una enfermedad neurodegenerativa que destruye las neuronas en los lóbulos frontales del cerebro. La mutación que podría causar ambas enfermedades afecta a un gen conocido como C90RF72 y consiste en una expansión de la repetición, más larga que la secuencia genética repetitiva habitual, lo que provoca hebras anormales de ARN y la producción de proteínas tóxicas c9RAN.
Tres moléculas candidatas a fármacos
Disney y sus colegas de Scripps diseñaron inicialmente tres pequeñas moléculas candidatas a fármacos que disminuyeron la traducción del ARN o la producción de estas proteínas tóxicas en cultivo celular. Por su parte, el equipo de Mayo desarrolló los modelos de células derivadas del paciente en el que se pusieron a prueba los compuestos y los biomarcadores para evaluar la actividad del compuesto. Ambos equipos trabajaron juntos para mostrar que el modo de actuación del agente principal se dirige al ARN tóxico, uniéndose y bloqueando la capacidad del ARN tóxico para interactuar con otras proteínas clave.
Dos de los compuestos redujeron significativamente los niveles de la proteína tóxica. Utilizando una serie de dosis crecientes de los candidatos a fármacos, los científicos encontraron que la dosis más alta de uno disminuyó la proteína tóxica en casi un 50%. También vieron que las proteínas c9RAN producidas por ARN anormal pueden ser medidas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA, por lo que estos expertos están ahora evaluando si estas proteínas están presentes en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con diagnóstico de FTD.
"Una disminución en los niveles de proteínas tóxicas en el líquido cefalorraquídeo en respuesta al tratamiento demostraría que el medicamento está funcionando -adelanta Petrucelli--. Aunque hay que hacer estudios adicionales, este hallazgo sugiere que estas proteínas pueden proporcionar un medio directo para medir la respuesta del paciente a los fármacos experimentales que apuntan al ARN anormal".
Neuron (2014); doi: 10.1016/j.neuron.2014.07.041
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