INMUNOMODULACIÓN COMO ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN LA ELA

PERRIN S, GILL A LINCECUM J, VIEIRA F, DEZZUTER J, WANG M, THOMPSON K, MORENO A, KIDD J, JIANG Y

Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012: 13 (Supl. 1): 1- 188.

Contexto.  La ELA es un trastorno neurológico progresivo cuyos mecanismos precisos de inicio y progresión siguen sin clarificarse. Sin embargo, varios estudios han demostrado que hay una respuesta inmune humoral previa al inicio de los síntomas clínicos graves. Recientemente, unos estudios genéticos brillantes en ratones, cruzando ratones SOD1 tanto en ambientes RAG2 o CD4, han proporcionado evidencias de que unas poblaciones celulares T infiltrantes son neuroprotectoras y no citotóxicas. Recientemente hemos publicado que la vía coestimulante es activada en la médula espinal, músculo esquelético y nervio ciático durante la progresión de la enfermedad en los ratones SOD1. Recientemente hemos descrito que el tratamiento de los ratones SOD1 con anticuerpos bloqueadores del CD49L (MR!) mejoraban varios parámetros fisiopatológicos asociados al inicio y progreso de la enfermedad.

El tratamiento con MR1 mejoraba la supervivencia, retrasaba la progresión de la enfermedad, mejoraba la supervivencia neuronal, disminuía la astrocitosis y disminuía la acumulación de células inmunes en los nervios periféricos de los ratones SOD1.

Objetivos: para ampliar estos hallazgos, hemos examinados otros inmunomoduladores que inciden sobre las subpoblaciones de células T,  así como algunos tratamientos inmunosupresores tradicionales, en un esfuerzo por comprender el mecanismo de acción terapéutica de los tratamientos inmunomoduladores en los ratones SOD1G93A. Hemos probado tratamientos que han demostrado eficacia en modelos preclínicos de trasplantes de tejidos y autoinmunidad, incluyendo compuestos ahora aprobados por la FDA para su uso en enfermedades autoinmunes humanas. Aquí describimos el impacto del tratamiento con rapamicina, FK506, anticuerpo depleccionante de células T anti CD-3, combinación de los dos primeros o fingolimod en el modelo animal SOD1G93A.

Métodos: a fin de probar cada uno de estos compuestos en los SOD1, se realizaron estudios farmacocinéticos junto a estudios farmacodinámicos en los ratones para optimizar la selección de las dosis. Basándose en ambos estudios se hicieron estudios con dosis crónicas para asegurar al impacto del tratamiento sobre el inicio de la enfermedad, progresión, mantenimiento del peso corporal, supervivencia y marcadores de inflamación en el sistema nervioso central y periférico.

Resultados y discusión: mientras que algunos de estos tratamientos mejoraron la fisiopatología de la enfermedad y mejoraron la supervivencia (FK506 con rapamicina, fingolimod) otros exacerbaron la enfermedad (rapamicina). Demostraremos cómo impactan estos compuestos con las vías neuroinflamatorias en el sistema nervioso central mediante un perfil genómico de microensayo. En adición a los efectos sobre la inflamación del sistema nervioso central, también trataremos acerca de cómo afectan estos compuestos a la regulación de las poblaciones de linfocitos periféricos y al ataque mediado por macrófagos sobre los nervios periféricos. El tratamiento de los ratones SOD1 con anticuerpos CD40L y también con fingolimod tiene un efecto significativo reduciendo la acumulación de macrófagos CD68+ en los axones periféricos del músculo esquelético. Estos estudios son especialmente importantes si consideramos trasladar las estrategias de inmunomodulación al tratamiento clínico del paciente de ELA. Además, muchas de ellas pueden utilizarse en conjunción con otros tratamientos tales como las terapias celulares para la ELA.